食管癌光动力治疗的临床试验报告

一、概况

在食管癌病人中进行了两项关键性的多中心研究，采用血卟啉注射液?的PDT疗法治疗食管部分梗阻和完全梗阻的2组病例，以证明这一疗法对于减轻梗阻和缓解吞咽困难的有效性和安全性。完成的第三项研究，是为食管部分梗阻又不适于Nd:YAG激光治疗的病人缓解吞咽困难的一项多中心临床四期研究。

P19号研究是一项多中心、开放式、比较性、随机的三期研究，采用正在研究的血卟啉注射液血卟啉注射液根据定义，完全性吞咽困难是指这些病人甚至连自己的唾液也不能下咽，生活质量非常差。现有减轻梗阻的诸多治疗方法都已不能用于这些病人。Nd:YaG激光治疗为了防止食管穿孔，需要从病变的远端向近端方向（反向）进行照光，对于导丝无法通过病变的病例不应采用这种治疗（33）。任何一种治疗方法，只要能使吞咽困难稍有减轻,也会大大地改善这些患者的生活质量。这项研究由北美8个中心完成，治疗病人17例（共包括19名患者）。

两项研究是在年至年根据当时有效的临床操作规范进行的。第三项研究，PHOECIOI号研究，是一项多中心、单向（singlearm）的四期临床研究，采用血卟啉注射液?的PDT疗法，治疗不适于Nd:YaG激光疗法的、不完全梗阻食管癌引起的吞咽困难。这项研究是由北美27个中心在-年期间根据有效的临床规范GCP完成的,治疗病人例（共包括例）。

二、疗效

所有这些研究都有两个重要的临床目的，一是缓解吞咽困难，用吞咽困难的级数变化来衡量，另一个是减轻梗阻，是由客观的肿瘤反应来衡量的。患者心目中最迫切期盼的目的是减轻吞咽困难，通常是与客观的肿瘤反应相一致的。客观肿瘤反应是治疗活动和内腔畅通的最直接的证明，大体上适用物理学法则，食管管腔较大，患者能比较舒适有效地吞咽较多的食物。但有些患者虽然有客观肿瘤反应，但是吞咽困难仍然存在，这通常是由于其它因素如运动障碍，食管壁僵硬或者外部肿瘤压迫所致。

吞咽困难分为下列五级：

1级：正常

2级：可以下咽半固体

3级：可以下咽流食

4级：下咽流质有困难

5级：不能吞咽唾液客观肿瘤反应通过内窥镜评定：完全反应（肉眼无肿瘤）、部分反应（管腔增大50%）、病情稳定或病情发展。

本项三期研究中，主持者的其它疗效评价包括：缓解失效的时间、治疗失败的时间、存活时间,、卡尔诺夫斯基功能分级的变化及体重。基于以下原因，这些衡量指标对于评价治疗方法的反应并不很适用：食管癌患者的预后大多很差，还常因疾病而伴发各种其他问题，这就很难准确判断什么时候缓解失效了。而且，主持者定义的治疗失败的原因中包括非局部的原因，如健康状况恶化或任何原因引起的死亡。因此对这种局部治疗获得的缓解时间进行的评价是有问题的。缓解失败时间的分析虽然将注意力集中在失败的局部原因，仍收到太多其他审查观察的影响。

在P19号研究中，Nd:YaG激光治疗是按照标准临床规范和医生判断为缓解症状所需要的时间来进行的。随机分组接受PDT治疗患者，根据”产品特性摘要”中推荐的安排了进行的。从研究设计的观点来看，Nd:YaG治疗中可以无限制地多次使用，而PDT方法是限定的一次注射、两次光照。

名局部梗阻的食道癌患者随机分配到P19号研究，其中名分别随机分配到PDT或Nd:YaG组。名患者接受PDT治疗，名患者接受Nd:YaG治疗。19名患有完全梗阻的患者参加了P20号研究，其中17名患者接受了PDT治疗。这些患者的人口统计资料具有食管癌一般人群的代表性，在PDT和Nd:YaG两组中是相似的。患者中大部分是60岁以上的男性白人，KPS中位值为80，两组中都有半数的患者以前接受过食管癌治疗，他们中50%患有腺癌,50%患有鳞状细胞癌，P20号研究中的中位肿瘤长度略长。

疗效评价是在“治疗意向”的基础上进行的，这可能是一种最保守的办法，因为没有经过治疗的患者被认为是治疗失败。重点放在第一个疗程治疗的结果上，这样可以避免在以后的疗程中选择患者时出现的偏畸。而且，研究报告中只列出第一个星期和第一个月头两次的资料。这样做是合适的，因为这次治疗以后，多数患者或者会中止研究或者进入第二个疗程的治疗。

在P19号研究中，随机分配接受任何一种治疗的患者，与治疗前的吞咽困难基数值相比，均出现约3/4级的的明显改善，如表1所示。这种改善对患者来说都有很大的临床意义，以前只能吞咽液体（3级）的，全部都能吞咽半流体，有的还能吞咽一些固体（2级）。在接受治疗一周后，PDT治疗组中44%（52/）的患者和Nd:YaG治疗组中有48%(57/)的患者的吞咽困难级数都降低了一级甚至更多。特别值得指出的是这些有着良好反应的患者中，约一半的患者吞咽困难级别降低了2级或更多，或恢复了正常进食。在治疗后1个月，PDT治疗组中35%（41/）的病例的吞咽困难至少改善1级，Nd:YAG治疗组中为29%（34/）（原文如此—译者注）。同样，这些病人中约有一半的吞咽困难改善了2级或2级以上。在2次随访中,近1/4的患者没有任何变化，这种情况说明这种疾病的进行性特点。

cCR是指完全反应

PR部分反应

d与Nd:YaG相比P0.05

在P20号研究中，患者的吞咽困难级别有显著改善,平均达1.5级（表1），这对于患者来说是一个重要的进步，因为他们原来连唾液都吞不下（基数级别为5级），治疗后平均都能顺利吞咽流质（3级）。一星期后,63%(12/19)的患者的吞咽困难都出现1级或1级以上的改善。P20号研究中,患者有7人（58%）出现改善2级或更多，一个月后,42%(8/19)的患者的吞咽困难得到改善，其中一半的患者下降2级或更多。

根据初始吞咽困难级别的分析资料提示一种趋势，患者初始吞咽困难级别高的，PDT和YAG治疗后改善都比较好，因此，梗阻最严重的患者都能从这二种治疗方法中获益。吞咽困难的改善情况也能通过内窥镜观察的肿瘤反应得到反映。治疗一周后，PDT治疗组中45%（53/）的患者，Nd:YAG治疗组中40%（47/）的患者都获得了完全（CR）或部分（PR）的肿瘤反应。治疗后一个月统计学分析，PDT治疗组患者（32%；38/）的反应率高于Nd:YAG治疗组（20%；24/）。

必须注意到，这些百分比是在“意向—治疗”分析的基础上进行的，因此受到失随病例的数据无法评估的影响很大，在这种保守的方法中，没有接受治疗的患者或失去评估的患者均视为对治疗无反应者。在第一个月，有近40~50%患者未能进行疗效评估：10%的患者没有接受治疗，25~35%的患者死亡或因其他原因中止观察，10%的患者未能适时评估。

这些数字反映了在这些临终人群中进行临床试验困难重重。项目主持人对肿瘤客观反应进行的评估分析，只分析接受了治疗的病例，其结果的代表性可能在临床上更加接近人们的期望。在一个月时，PDT治疗组的肿瘤反应率为56%，Nd:YAG组为42%。

在P20号研究中，治疗后1周，74%（14/19）的患者获得客观肿瘤反应（CR．或PR）。。治疗后1个月，还有32%的患者有反应，16%的有进步，对于其余的患者，因没有接受治疗（11%）、没有评价（16%）、死亡或因其它原因中止研究而未能进行评估。如果只考虑那些接受PDT治疗的患者，其一个月客观肿瘤反应为67%。

考虑到这种侵袭性极强的肿瘤潜在的迅速生长特性及每种治疗方法技术上的局限性，没有患者获得CR或PR是不足为奇的。值得注意的是，在两种治疗方式中，接受PDT治疗的患者中有12人在2个疗程后出现了完全反应，其中7人的病理学检查结果为阴性。其中4人保持完全反应达4个月或更长。而接受Nd:YAG治疗的患者中只有2例获得完全反应，一人的持续时间很短，另1例则于治疗6个月后才获得CR。与Nd:YAG治疗相比，PDT治疗的作用更为弥散，这种特性可能是PDT法在治疗平坦肿瘤时较易获得完全反应的原因。

有些非对照的临床研究报告，用PDT治疗小的或浅表的食管癌获得完全反应，且活检亦是阴性（28），我们的结论与他们的结果一致。Nd:YAG激光治疗中，为了避免穿孔，需要保持激光束的切线角度，所以对于平坦肿瘤的治疗效果较差。

为了确定可能影响疗效的预后因素，项目主持人进行了几个亚组分析。虽然依据有限的数据难以得出明确的结论，但是一定的趋向是明显的。PDT可能在治疗上段和下段的食管癌、长度不到5cm或超过10cm的肿瘤以及以前接受过其他治疗的患者更为有效。这些结果与以往的文献报道相符。用Nd:YAG激光治疗上三分之一食管癌的困难在于在此部位很难操作光纤。在下三分之一部位的病变，由于食管—胃连结部的弯曲，患者的运动（心脏搏动、呼吸运动、吞咽收缩）使得Nd:YAG治疗很难进行。既往的治疗尤其是放疗，形成平坦、纤维性的肿瘤形态，使Nd:YAG治疗难以操作，因为Nd:YAG只能治疗肿瘤的腔内部分。

在P19号研究中，为使吞咽困难获得相同程度的缓解，每例患者接受的治疗次数在PDT法（平均2.1次）或Nd:YAG法（平均2.8次）是不同的，后者较前者几乎要多作一次治疗。这对于患者来说，是一个关系到生活质量的重要问题，因为每一次医院，而且因为治疗中医院停留一整天，患者大多是年老体衰，医院，他们在前一天晚上就必须禁食，这样更加重他们的劳累衰弱。局部麻醉和坐位姿势常常引起恶性干呕，窥镜通过肿瘤往往引起疼痛。对于在世日子已经不多的患者，每次窥镜治疗都对他们的生活质量受到很大影响。

两种姑息治疗方法对于患者的存活期影响没有实质性的区别（PDT法天，Nd:YAG法天），患有完全梗阻的病人，中位存活时间为86天。

除完成传统的统计学分析研究外，项目主持人还从两组研究中选出了一个亚组31名接受了PDT疗法、治疗后副作用反应轻微（见疗效总体分析摘要）的病例进行分析。这些数据有助于理解这种治疗方法可能给一个患者带来何种程度的帮助。这31名患者的吞咽困难程度从初始的级别平均下降了2.2级，记录到平均持续时间为86天。更令人瞩目的是这组病例中有12人的吞咽困难程度从他们的初始级别降低了3或4级，8人于PDT治疗后获得完全反应，对于这些患者，PDT疗法收益显著，其安全性也可承受。

一项四期研究是针对研究者认为不能用Nd:YAG治疗的不完全性梗阻食管癌患者完成的。在这个ITT人群中，不能采用Nd:YAG激光治疗的原因是癌瘤长（45%）、肿瘤部位（43%）、粘膜下癌（24%）及肿瘤为狭窄弯曲成角（19%）。首要的目标是缓解吞咽困难。原先曾试图附带再观察2个客观指标，即肝功能异常患者的药物动力学参数以及性别不同对药物动力学参数的影响，但是名患者中只有5人愿意参与此项研究，只好放弃了。

共有名患者报名，其中超过50%的病期属于第三期（12.4%）和第四期（44%）。至少有名患者接受至少一次血卟啉注射液?注射。计划随访期为6个月，但是大多数患者因接受其它治疗（43%）或死亡（32%）而未能完成随访。

经过两次连续的评估，38%的患者的吞咽困难级别在第22天时或之后都至少降低了1级。57%的患者在治疗后的随访期内任何一次评估都至少有降低1级的改善。这些数据表明，血卟啉注射液血卟啉注射液吞咽困难缓解的中位持续时间（首要目标）是63天，考虑到食管癌患者的预后不良（未经治疗的患者平均存活4个月），吞咽困难缓解的持续时间超过2个月就具有意义，在本项目中可评估组的病情发展到吞咽困难的中位时间为天。

三、安全性

总体上看，两组研究中PDT治疗的副作用情况相似，因此下面的讨论将重点放在P19组的数据上，至对一些明显的例外情况才提及P20号研究。关于在健康志愿者中进行的药物动力学研究及因其结果而增加的安全警示的修改，以及第四期研究（开放的上市后研究）都将在本节的末尾加以讨论。

表2总结列出了P19、P20及PHOE01号研究的主要安全事项以及有特定临床意义的副作用事件。在P19号研究中，虽然PDT治疗组患者的副作用多于Nd:YAG组，但是两种治疗30天内患者死亡数或因副作用而退出研究的数目是相似的。

表2.

*与Nd:YAG激光治疗比较p＜0.05

a可能或肯定与治疗有关

?与PDT相比较p=0.06

两种治疗中，发生于30天以内的死亡中都有大约一半是由于病情加重所致。根据研究者判断，与PDT治疗相关的早期死亡（5%）高于Nd:YAG激光治疗（0%）。项目负责人







































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