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食管癌是一种预后差的恶性肿瘤，5年生存率仅为15%～25%[1]。目前在世界范围内食管癌的发病率和死亡率分别居第8位和第6位，而在中国分别居第5位和第4位[2-3]。食管癌主要病理类型为鳞状细胞癌（鳞癌）与腺癌。我国主要的病理类型为鳞癌，占比达90%[4]。
现临床针对食管鳞癌的常规治疗主要为手术、化学治疗（化疗）、放射治疗（放疗）及内镜下治疗等方式。在我国，对于早期食管癌行切除手术可达到根治效果。而出现局部晚期或远处转移的患者，可行放化疗等治疗。目前一线化疗方案主要为紫杉醇类联合铂类，但总的化疗效果不令人满意，中位生存期为8.3～11.0个月，1年生存率为27.8%～43.0%[5-7]。因而目前就各种新型治疗方案的研究进行得如火如荼，如表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、人表皮生长因子受体-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，Her-2）、血管内皮生长因子及其受体、肝细胞生长因子受体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等靶向治疗及免疫治疗[8]。本文主要就食管鳞癌EGFR靶向治疗的临床研究进展作一汇总。
不同病理类型的食管癌中基因表达不同，如Her-2的过度表达常出现于食管腺癌中[9]，EGFR过度表达主要在食管鳞癌，占比可在80%左右，EGFR基因扩增达21%[10]，而腺癌中仅占32%[11]。有关研究证明EGFR的高表达与疾病分期晚及预后差呈正相关[11]。
并且Song等[12]针对食管鳞癌基因的研究发现，食管鳞癌和头颈部鳞癌有基因相似性，如EGFR的过度表达，RAF1和RASA1的缺失等。该研究结合基因突变谱分析，提出了由于食管鳞癌与头颈部鳞癌相似的突变基因及信号通道，两者可行相似的治疗的假设。而在Vermorken等[13]及Bonner等[14]的西妥昔单抗联合化疗在局部晚期或晚期头颈部鳞癌治疗的研究中，EGFR靶向治疗可显著延长头颈部鳞癌患者的生存时间，这更让研究者们看到食管鳞癌中针对EGFR信号通路的靶向治疗的希望。
针对EGFR信号通路的靶向药物共有2类，分别为单克隆抗体，如西妥昔单抗、尼妥珠单抗，和小分子受体的酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。
一
针对EGFR信号通路的单克隆抗体
1、西妥昔单抗
西妥昔单抗是一个重组的人鼠嵌合单克隆抗体，可阻断表皮生长因子和转化生长因子α与EGFR的结合，下调表皮生长因子介导的EGFR磷酸化，抑制相关酪氨酸激酶活性及肿瘤的生长[15]。
多项关于西妥昔单抗联合化疗或放化疗治疗局部晚期或转移性食管癌的Ⅱ期研究表明，西妥昔单抗的加入可提高客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）及疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR），分别为17.6%～97.7%和35.3%～.0%，且其毒副作用是可接受的[16-18]。
2项关于西妥昔单抗联合化疗或放化疗作为食管癌新辅助治疗的Ⅱ期研究同样显示了其安全性及可行性，ORR分别为54%和68%，DCR分别为84%和71%[19-20]。
尽管西妥昔单抗在关于食管鳞癌的多项Ⅱ期研究中显示出有效性及安全性，甚至在无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）和总生存期（oversurvival，OS）的数值上得到提高（但无统计学意义），如Lorenzen等[18]关于西妥昔单抗联合化疗组对比化疗组一线治疗转移性食管鳞癌的研究中中位PFS（medianPFS，mPFS）分别为5.9、3.6个月（P=0.21），中位OS（medianOS，mOS）分别为9.5、5.5个月（P=0.32），但其有效性及安全性在Ⅲ期研究并不能得到印证。
如年Crosby等[21]的一项西妥昔单抗联合放化疗对比放化疗治疗食管癌的多中心Ⅱ/Ⅲ期随机试验（SCOPE1），例患者中鳞癌占72.8%，西妥昔单抗联合放化疗组mOS及mPFS均较放化疗组短，分别为22.1、25.4个月（P=0.），15.9、21.6个月（P=0.18），而3或4级毒性反应更多，分别为79%和63%（P=0.），主要的3或4级不良反应为白细胞降低、疲劳、呼吸困难。该研究者们分析放化疗联合西妥昔单抗后治疗失败的原因为标准治疗的剂量减少、部分患者未接受放疗以及西妥昔单抗与放化疗间的相互作用。
年Suntharalingam等[22]的西妥昔单抗联合放化疗治疗局部晚期食管癌的Ⅲ期研究中，共纳入例患者，研究结果同样表明西妥昔单抗不能提高OS（P=0.47），并且增加4、5级不良事件的发生率。
在一项西妥昔单抗联合铂类及氟尿嘧啶类治疗晚期食管鳞癌的成本分析研究中[23]，结果显示西妥昔单抗的加入并不能增加成本效益。而在Ruhstaller等[24]的新辅助化疗后行放化疗和手术联合或不联合西妥昔单抗治疗可切除食管癌患者的Ⅲ期研究（SAKK75/08）中，共例患者中鳞癌有例，西妥昔单抗组与对照组的mPFS分别为2.9、2.0年（P=0.13），mOS分别为5.1、3.0年（P=0.），且其中西妥昔单抗组较对照组的R0切除后局部治疗失败的时间明显延长（P=0.），并且亚组分析中鳞癌的治疗效果优于腺癌；该研究还显示西妥昔单抗并未明显增加不良事件发生率。
因而西妥昔单抗联合标准治疗食管鳞癌是否获益在目前的多项Ⅲ期研究中仍存在争议，故而现国内外均在进行更多相关Ⅱ、Ⅲ期研究，如我国的西妥昔单抗联合紫杉醇加顺铂对比紫杉醇加顺铂作为中国转移性食管鳞癌患者一线治疗的Ⅱ期研究（注册号NCT）、瑞典的西妥昔单抗联合根治性放化疗治疗局部晚期食管癌的Ⅱ期研究（注册号NCT）以及瑞士的西妥昔单抗联合放化疗新辅助治疗局部进展期食管癌的Ⅲ期研究（注册号NCT）等，期待之后会得到更多结果。
2、尼妥珠单抗
尼妥珠单抗是一种针对EGFR的免疫球蛋白G1人源化单克隆抗体，能够竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合，阻止酪氨酸激酶磷酸化，促进肿瘤细胞凋亡[25]。
有报道显示尼妥珠单抗通过上调胰岛素样生长因子结合蛋白-3，促进EGFR过表达的食管鳞癌细胞的放化疗增敏[26-27]。故多项尼妥珠单抗联合化疗、放疗或放化疗用于食管鳞癌的研究均表明，加入尼妥珠单抗可提高ORR及DCR，分别可达38.1%～65.1%和60.9%～92.9%，且其增加的毒副作用是可接受的[6,28-34]。
而在其余2项针对尼妥珠单抗预测基因和剂量的研究中更进一步优化了尼妥珠单抗的治疗效果，如年Wang等[35]的一项尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的研究中表明的EGFR高表达且p-Akt低表达的患者治疗效果更好，年Wang等[36]的高剂量尼妥珠单抗联合放疗治疗食管鳞癌的研究中高剂量组（mg）尼妥珠单抗联合放疗存活率高于低剂量组（P=0.），且毒副作用没有明显增加。
尼妥珠单抗与西妥昔单抗相比较，虽两者同样为单克隆抗体，但在Garrido等[37]的针对尼妥珠单抗的二价结合的研究表明，尼妥珠单抗需要双价结合于表达中度至高表皮生长因子的细胞。故而尼妥珠单抗可避免像西妥昔单抗与低表达表皮生长因子的正常细胞结合，其毒副作用小于西妥昔单抗。
由于其安全性及有效性，目前尼妥珠单抗已在古巴、柬埔寨、阿根廷、缅甸等国获批用于食管鳞癌。而现有多项Ⅲ期研究在进行当中，如中国的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌术后的局部淋巴结复发的患者的Ⅱ/Ⅲ期研究（注册号NCT）、尼妥珠单抗联合紫杉醇类和铂类治疗转移性食管鳞癌的Ⅲ期研究（注册号NCT）以及尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期食管癌的Ⅲ期研究（注册号NCT）等。
二
针对EGFR信号通路的小分子受体的酪氨酸激酶抑制剂
以EGFR为靶点的小分子受体的酪氨酸激酶抑制剂通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞增殖及生长[7]。
1、吉非替尼
年Xu等[38]采用吉非替尼联合放疗治疗中国老年食管鳞癌的Ⅱ期研究证实了其安全性及有效性，20例患者ORR为90%，mOS为14个月，mPFS为7个月。但是在年Dutton等[39]的一项吉非替尼对照安慰剂作为二线治疗食管癌的多中心、双盲、随机对照Ⅲ期研究中，共纳入例患者，结果显示吉非替尼组与安慰剂组在OS上无明显差异（3.37vs.3.67个月，P=0.29），仅在PFS上有小的差异（1.57vs.1.17个月，P=0.02），其中鳞癌占25%，并且鳞癌与腺癌的DCR并无明显差异（P=0.）。
该研究提示，吉非替尼似乎对某种亚型可获益，未来的研究可集中于预测生物标志物的识别。进而一项关于吉非替尼作为二线治疗晚期食管癌的结果预测因素的研究中，共36例患者的DCR为30.1%，而女性（P=0.）、鳞癌（P=0.）、高EGFR表达（P=0.）有更高的DCR[40]。
在年Petty等[41]的一项吉非替尼在EGFR基因拷贝数异常的食管癌的疗效评价研究中，共纳入例患者，EGFR扩增患者（7.2%）从吉非替尼中获益最大（P=0.），对于EGFR、KRAS、BRAF和PIK3CA突变的患者来说，吉非替尼和安慰剂的总体生存率无差异。故在吉非替尼治疗食管癌研究中需继续识别相应的生物标志物，确定可从其中获益的人群。
2、厄洛替尼
多项厄洛替尼联合放疗或放化疗治疗食管鳞癌的研究表明了其安全性和有效性[42-45]，2年生存率为44.4%～70.1%。但是年Song等[46]的一项厄洛替尼联合放疗对比放化疗治疗老年食管癌疗效的研究表明，68例患者中鳞癌占91%，两组总体反应率差异无统计学意义（88.2%vs.79.4%，P=0.），但厄洛替尼联合放疗有更好的治疗依从性和更少的毒性。而厄洛替尼在食管鳞癌的疗效还需要更多和标准治疗对比的研究。
3、埃克替尼
Huang等[47]采用埃克替尼治疗EGFR过度表达或EGFR基因扩增的标准治疗失败的晚期食管鳞癌的多中心Ⅱ期研究中，54例患者的ORR为16.7%，DCR为46.3%，且其毒性可耐受。目前有2项埃克替尼治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期研究正在进行（注册号NCT、NCT），期待更多的结果出现。
三
针对EGFR的新型靶向药物
除上述已广泛应用于临床的各种药物之外，还有一些新型靶向药物的研究。如Sym是一种新型的抗表皮生长因子的抗体混合物，在EGFR基因扩增的食管鳞癌中效果较基因阴性者更佳（P=0.），且与西妥昔单抗和帕尼单抗比较，其抑制生长和诱导EGFR内化和降解的效果较为明显[48]。EGFR（2R）裂解混合肽[49]，以及DESC1[50]等新型药物也在研究中。
四
结语
针对EGFR的各种靶向药物虽然在食管鳞癌的??WestChinaMedicalJournal,Apr.,Vol.33,No.4Ⅱ期研究中显示出安全性和有效性，但在Ⅲ期研究中并未提高OS，并还可因增加毒性作用而影响治疗效果，中断必要的治疗。所以食管鳞癌的EGFR靶向治疗还需要在更多的Ⅲ期研究中继续探讨。
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转自：华西医学
作者：王天云，彭枫；医院肿瘤中心
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